免疫治疗在三阴性乳腺癌（TNBC）中的疗效主要依赖于肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的浸润。尽管新辅助化疗联合免疫治疗已获批准用于治疗晚期TNBC，但其疗效仍然有限。全身治疗引发的淋巴系统疾病及肿瘤中免疫检查点的上调，仍是亟待关注的重要问题。

2025年1月15日，上海药物所李亚平团队、上海科技大学张鹏程团队联合在Nature Communications上发表了题为“Injectable supramolecular hydrogel co-loading abemaciclib/NLG919 for neoadjuvant immunotherapy of triple-negative breast cancer”的研究论文。该研究设计构建了一种包载细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂阿贝西利（Abe）的可注射超分子多肽水凝胶Abe-NF(g)，该水凝胶由吲哚胺2,3-双加氧酶-1（IDO-1）抑制剂NLG919-多肽偶联物自组装形成的纳米纤维自发缠绕而成，用于TNBC局部新辅助免疫治疗。

基于前期发现（Adv Mater 2024, 2409130；Adv Mater 2024, 36, 2306676），研究者通过二硫键将NLG919与β-折叠形成多肽（CGVVQQHKD）中的半胱氨酸残基偶联，从而构建了前药NLG-HKD。在水溶液中，NLG-HKD自组装形成纳米纤维，并将Abe包载于其疏水核心中。包载了Abe的纳米纤维进一步缠绕，形成了超分子水凝胶Abe-NF(g)。

Abe-NF(g)的设计构建及作用机制

原位注射后，Abe-NF(g)能够在肿瘤组织中滞留至少7天，作为药物储库持续释放Abe和NLG919，改善肿瘤与主要器官之间的药物分布比例。足够的Abe肿瘤暴露量能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），促进树突状细胞成熟，诱导巨噬细胞的经典活化，并促进CTL分泌白介素2，激活机体的抗肿瘤免疫应答。减少Abe的全身暴露有助于最大限度地降低淋巴细胞减少和肝毒性的发生。尽管Abe会上调IDO-1的表达，但持续释放的NLG919可以局部抑制该酶的活性，从而限制犬尿氨酸的产生及调节性T细胞的激活，进而减少免疫抑制的发生。研究表明，单次注射Abe-NF(g)能够增加活性CTL在肿瘤中的浸润及效应记忆T细胞的产生，显著抑制TNBC的复发和肺转移。

 Abe-NF(g)抗肿瘤复发和肺转移

上海药物所硕士生朱彬毓和博士后蔡颖为本文共同第一作者，上海药物所李亚平研究员、上海科技大学张鹏程研究员为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省实验室项目以及中国科学院等项目的资助。

全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-55904-z

（供稿部门：李亚平课题组；供稿人：蔡颖）