2026年6月24日，中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员、李静雅研究员、徐骏宇研究员团队与华东理工大学叶邦策教授团队合作，共同在Cell Metabolism杂志发表了题为“Gut microbiota-derived lysine phenylacetylation impairs mitochondrial function and is alleviated by SIRT3”的研究论文。

肠道菌群紊乱是代谢性疾病发生发展的重要因素之一，但目前学界对“肠道菌群—宿主”互作的深层分子机制仍缺乏系统性认知。现有研究普遍证实，肠道菌群代谢产物是介导二者交互的关键物质，其可作为信号分子或代谢底物，调控胞内信号转导通路、重塑宿主代谢网络，并介导表观遗传与转录水平调控，从而改变宿主细胞生理功能。尽管已有文献证实，丙酸、丁酸等短链脂肪酸可通过调控宿主蛋白质翻译后修饰（PTMs）参与机体生理及病理过程。但微生物代谢物能否通过调控宿主新型未知翻译后修饰驱动疾病发生尚不清晰，各类菌群代谢产物与宿主 PTMs 构成的复杂互作调控网络，仍有待系统性挖掘与解析。

本研究整合高分辨质谱、化学生物学、分子与细胞生物学及临床样本分析等多学科交叉技术，首次在体内鉴定并报道一种全新蛋白质翻译后修饰—赖氨酸苯乙酰化修饰（Kpaa）。修饰溯源实验证实，该修饰的生成依赖膳食来源苯丙氨酸，以及其经肠道菌群代谢产生的苯乙酸（PAA）；在高脂饮食诱导肥胖小鼠模型中，肠道共生菌可显著提升小鼠粪便、外周血清及肝脏组织内 PAA 含量。功能酶学实验进一步阐明，宿主酰基辅酶A合成酶ACSF2可催化苯乙酸转化为苯乙酰辅酶A，作为酰基供体促进胞内赖氨酸苯乙酰化修饰；且该修饰具备动态可逆调控特征，可被去酰化酶SIRT3特异性清除。蛋白质修饰组学结果显示，发生Kpaa修饰的靶蛋白高度富集于线粒体。机制研究发现线粒体分子伴侣HSP60第481位赖氨酸发生苯乙酰化修饰，介导线粒体未折叠蛋白应答通路以及线粒体稳态失衡，进而促进代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发生与进展。临床样本进一步分析揭示肥胖病人肝脏MASLD病理进程与肝脏内蛋白的Kpaa修饰水平呈显著正相关，而与肝脏SIRT3表达水平呈负相关。该项研究提示，线粒体功能蛋白赖氨酸苯乙酰化修饰，可能是肝组织SIRT3水平下调加剧免疫浸润与纤维化进展的重要分子事件。

综上，本研究整合膳食营养、肠道菌群代谢产物及新型蛋白质翻译后修饰三个关键要素，并将其与宿主线粒体稳态调控功能关联，揭示了“饮食—肠道菌群—宿主蛋白修饰 —疾病表型”的“肠道菌群—宿主”互作新机制，阐明肠道菌群代谢物介导的赖氨酸苯乙酰化修饰是驱动MASLD/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)病程进展的重要因素，为解析代谢相关脂肪性肝病发病机制、开发靶向干预手段提供了新理论与潜在治疗靶点。

上海药物所谭敏佳研究员、李静雅研究员、徐骏宇研究员和华东理工大学叶邦策教授为该论文的共同通讯作者。华东理工大学博士后杜伟，上海药物所徐骏宇研究员、李玉峰副研究员、上海药物所与复旦大学联合培养博士生张铭雅、上海药物所博士生黄依丹，上海交通大学瑞金医院内分泌科主治医师赵少倩为论文共同第一作者。该工作获得了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、上海市科技创新行动计划、中国科学院战略先导等项目经费资助。

饮食来源的苯丙氨酸通过肠道微生物转化为苯乙酸从而促进宿主蛋白质赖氨酸苯乙酰化发生

（供稿部门：谭敏佳课题组；审核：刁文桐；责编：王肖成）